哈爾濱醫(yī)科大學(xué)張偉華教授和李水潔教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院于波教授和田進(jìn)偉教授以及哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院范會濤教授在Redox Biology上發(fā)表題為“Translocation of SIRT6 promotes glycolysis reprogramming to exacerbate diabetic angiopathy”的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，高糖高脂通過刺激血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的活性氧（ROS）水平增加，誘導(dǎo)SIRT6由細(xì)胞核異常轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)；胞質(zhì)定位的SIRT6與糖酵解關(guān)鍵酶ENO3發(fā)生相互作用并催化其去乙?；摲g后修飾增加ENO3的酶活性，從而觸發(fā)糖酵解重編程。此外，外源性硫化氫（H?S）可抑制氧化應(yīng)激，并誘導(dǎo)SIRT6第141位半胱氨酸殘基發(fā)生S-硫巰基化修飾，阻斷SIRT6–ENO3相互作用，進(jìn)而改善糖尿病血管病變中的糖酵解重編程及VSMC功能障礙。百邁客生物為該研究提供了轉(zhuǎn)錄組及單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測序服務(wù)！

研究背景

糖尿病性血管病變是2型糖尿?。═2DM）的一種主要并發(fā)癥，其發(fā)病機制與血管功能障礙、代謝重編程以及氧化應(yīng)激有關(guān)。位于細(xì)胞核內(nèi)的NAD?依賴性去乙?；窼IRT6，因其通過組蛋白去乙?；饔脕碚{(diào)節(jié)心血管和代謝穩(wěn)態(tài)而受到關(guān)注。然而，T2DM中細(xì)胞質(zhì)SIRT6的積累及其功能和機制仍需進(jìn)一步闡明。

研究內(nèi)容

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果表明：Ⅱ型糖尿病主動脈經(jīng)歷了顯著的病理重塑，其特征是VSMС過度增殖、從收縮狀態(tài)向合成狀態(tài)的表型轉(zhuǎn)換以及遷移能力增強。

通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究確定蛋白去乙酰化過程是導(dǎo)致糖尿病血管病變的重要誘因。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，使用高糖高棕櫚酸處理血管平滑肌細(xì)胞后，SIRT6以Importin13（IPO13）的依賴方式從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位。糖酵解異常是糖尿病性血管病變的關(guān)鍵誘因。

該研究旨在探究細(xì)胞質(zhì)中的SIRT6是否對糖尿病性血管病變中的糖酵解過程起到調(diào)節(jié)作用。結(jié)果顯示，SIRT6通過與ENO3（一種催化2-PGA轉(zhuǎn)化為PEP的關(guān)鍵糖酵解酶）相互作用，從而去乙酰化SIRT6，從而降低了其活性，進(jìn)而加劇了在高血糖和高血脂條件下發(fā)生的糖酵解重編程過程。

H?S是一種氣體信號分子，主要通過半胱氨酸殘基的巰基硫化修飾作用來調(diào)節(jié)底物蛋白的功能。研究發(fā)現(xiàn)H?S通過靶向SIRT6起到了改善糖酵解重編程的作用。在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下，H?S對維持各種器官的生理功能至關(guān)重要，并且內(nèi)源性H?S水平與許多生物活動相關(guān)，例如糖尿病和代謝失調(diào)。

在該研究中，H?S減緩了血管平滑肌細(xì)胞的增殖以及收縮合成表型的轉(zhuǎn)變。我們認(rèn)為其潛在機制可能涉及多種途徑。一方面，H?S減少了活性氧的生成；另一方面，它增強了SIRT6在C141位點的硫巰基化修飾。作者證實SIRT6保守活性中心的C141位點是H2S調(diào)節(jié)SIRT6功能的關(guān)鍵靶點。

綜上所述，胞質(zhì)SIRT6通過促進(jìn)病理性糖酵解參與糖尿病血管重塑。其中SIRT6在Importin 13（IPO13）介導(dǎo)下由核轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胞質(zhì)內(nèi)積聚的SIRT6與糖酵解關(guān)鍵酶烯醇化酶3（ENO3）發(fā)生直接相互作用，促進(jìn)ENO3去乙酰化，增強下游磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）生成，從而誘導(dǎo)糖酵解重編程，最終導(dǎo)致糖尿病血管病變的病理性改變。此外，外源性硫化氫（H?S）通過誘導(dǎo)SIRT6第141位半胱氨酸發(fā)生S-巰基化修飾，阻斷SIRT6-ENO3相互作用，抑制病理性糖酵解并減輕VSMC過度增殖。該研究提出的SIRT6-ENO3信號軸通過調(diào)控血管糖酵解重編程參與糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展，為靶向胞漿SIRT6作為糖尿病血管并發(fā)癥的潛在治療策略提供了新的理論依據(jù)。

研究總結(jié)

總體而言，該研究通過整合多組學(xué)分析、動物模型驗證和細(xì)胞功能實驗，全面揭示了細(xì)胞質(zhì)SIRT6-ENO3軸調(diào)節(jié)糖酵解重編程和VSMC增殖相關(guān)血管重塑的新機制。研究發(fā)現(xiàn)高血糖和高血脂通過氧化應(yīng)激和IPO13依賴的核輸出過程促進(jìn)SIRT6細(xì)胞質(zhì)易位，易位的SIRT6通過去乙?；疎NO3增強其酶活性，驅(qū)動糖酵解重編程和血管平滑肌細(xì)胞異常增殖。更重要的是，外源性硫化氫通過恢復(fù)SIRT6第141位半胱氨酸的S-硫氫化修飾，抑制其細(xì)胞質(zhì)易位并減弱ENO3活性，從而改善糖尿病血管病變。

這項研究首次闡明了細(xì)胞質(zhì)SIRT6在糖尿病血管病變中的病理作用，為理解糖酵解重編程與血管重塑的分子聯(lián)系提供了重要理論依據(jù)。該發(fā)現(xiàn)不僅豐富了對SIRT6功能多樣性的認(rèn)識，更為開發(fā)針對糖尿病血管并發(fā)癥的新型治療策略開辟了重要途徑。特別是硫化氫作為內(nèi)源性保護(hù)因子的作用機制解析，為臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了有力支撐，有望為改善糖尿病患者血管功能和預(yù)后帶來新希望。

 

 

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