糖尿病性血管病變是2型糖尿?。═2DM）的一種主要并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制與血管功能障礙、代謝重編程以及氧化應(yīng)激有關(guān)。位于細(xì)胞核內(nèi)的NAD?依賴性去乙?；窼IRT6，因其通過(guò)組蛋白去乙酰化作用來(lái)調(diào)節(jié)心血管和代謝穩(wěn)態(tài)而受到關(guān)注。然而，T2DM中細(xì)胞質(zhì)SIRT6的積累及其功能和機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果表明：Ⅱ型糖尿病主動(dòng)脈經(jīng)歷了顯著的病理重塑，其特征是VSMС過(guò)度增殖、從收縮狀態(tài)向合成狀態(tài)的表型轉(zhuǎn)換以及遷移能力增強(qiáng)。

通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究確定蛋白去乙?；^(guò)程是導(dǎo)致糖尿病血管病變的重要誘因。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，使用高糖高棕櫚酸處理血管平滑肌細(xì)胞后，SIRT6以Importin13（IPO13）的依賴方式從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位。糖酵解異常是糖尿病性血管病變的關(guān)鍵誘因。

該研究旨在探究細(xì)胞質(zhì)中的SIRT6是否對(duì)糖尿病性血管病變中的糖酵解過(guò)程起到調(diào)節(jié)作用。結(jié)果顯示，SIRT6通過(guò)與ENO3（一種催化2-PGA轉(zhuǎn)化為PEP的關(guān)鍵糖酵解酶）相互作用，從而去乙酰化SIRT6，從而降低了其活性，進(jìn)而加劇了在高血糖和高血脂條件下發(fā)生的糖酵解重編程過(guò)程。

H?S是一種氣體信號(hào)分子，主要通過(guò)半胱氨酸殘基的巰基硫化修飾作用來(lái)調(diào)節(jié)底物蛋白的功能。研究發(fā)現(xiàn)H?S通過(guò)靶向SIRT6起到了改善糖酵解重編程的作用。在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下，H?S對(duì)維持各種器官的生理功能至關(guān)重要，并且內(nèi)源性H?S水平與許多生物活動(dòng)相關(guān)，例如糖尿病和代謝失調(diào)。

在該研究中，H?S減緩了血管平滑肌細(xì)胞的增殖以及收縮合成表型的轉(zhuǎn)變。我們認(rèn)為其潛在機(jī)制可能涉及多種途徑。一方面，H?S減少了活性氧的生成；另一方面，它增強(qiáng)了SIRT6在C141位點(diǎn)的硫巰基化修飾。作者證實(shí)SIRT6保守活性中心的C141位點(diǎn)是H2S調(diào)節(jié)SIRT6功能的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

綜上所述，胞質(zhì)SIRT6通過(guò)促進(jìn)病理性糖酵解參與糖尿病血管重塑。其中SIRT6在Importin 13（IPO13）介導(dǎo)下由核轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胞質(zhì)內(nèi)積聚的SIRT6與糖酵解關(guān)鍵酶烯醇化酶3（ENO3）發(fā)生直接相互作用，促進(jìn)ENO3去乙?；?，增強(qiáng)下游磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）生成，從而誘導(dǎo)糖酵解重編程，最終導(dǎo)致糖尿病血管病變的病理性改變。此外，外源性硫化氫（H?S）通過(guò)誘導(dǎo)SIRT6第141位半胱氨酸發(fā)生S-巰基化修飾，阻斷SIRT6-ENO3相互作用，抑制病理性糖酵解并減輕VSMC過(guò)度增殖。該研究提出的SIRT6-ENO3信號(hào)軸通過(guò)調(diào)控血管糖酵解重編程參與糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展，為靶向胞漿SIRT6作為糖尿病血管并發(fā)癥的潛在治療策略提供了新的理論依據(jù)。

總體而言，該研究通過(guò)整合多組學(xué)分析、動(dòng)物模型驗(yàn)證和細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)，全面揭示了細(xì)胞質(zhì)SIRT6-ENO3軸調(diào)節(jié)糖酵解重編程和VSMC增殖相關(guān)血管重塑的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)高血糖和高血脂通過(guò)氧化應(yīng)激和IPO13依賴的核輸出過(guò)程促進(jìn)SIRT6細(xì)胞質(zhì)易位，易位的SIRT6通過(guò)去乙?；疎NO3增強(qiáng)其酶活性，驅(qū)動(dòng)糖酵解重編程和血管平滑肌細(xì)胞異常增殖。更重要的是，外源性硫化氫通過(guò)恢復(fù)SIRT6第141位半胱氨酸的S-硫氫化修飾，抑制其細(xì)胞質(zhì)易位并減弱ENO3活性，從而改善糖尿病血管病變。

這項(xiàng)研究首次闡明了細(xì)胞質(zhì)SIRT6在糖尿病血管病變中的病理作用，為理解糖酵解重編程與血管重塑的分子聯(lián)系提供了重要理論依據(jù)。該發(fā)現(xiàn)不僅豐富了對(duì)SIRT6功能多樣性的認(rèn)識(shí)，更為開發(fā)針對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的新型治療策略開辟了重要途徑。特別是硫化氫作為內(nèi)源性保護(hù)因子的作用機(jī)制解析，為臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了有力支撐，有望為改善糖尿病患者血管功能和預(yù)后帶來(lái)新希望。

參考文獻(xiàn)

[1]?K.?P.?Zucatti,?P.?P.?Teixeira,?L.?F.?Wayerbacher,?G.?F.?Piccoli,?P.?E.?Correia,?N.?K.?O.?Fonseca,?et?al.,?Long-term?Effect?of?Lifestyle?Interventions?on?the?Cardiovascular?and?All-Cause?Mortality?of?Subjects?With?Prediabetes?and?Type?2?Diabetes:?A?Systematic?Review?and?Meta-analysis,Diabetes?Care.45?(2022)?2787-2795.

[2]?J.?Xie,?M.?Wang,?Z.?Long,?H.?Ning,?J.?Li,?Y.?Cao,?et?al.,?Global?burden?of?type?2?diabetes?in?adolescents?and?young?adults,?1990-2019:?systematic?analysis?of?the?Global?Burden?of?Disease?Study?2019,Bmj.379?(2022)?e072385.

[3]?J.?Shi,?Y.?Yang,?A.?Cheng,?G.?Xu,?F.?He,?Metabolism?of?vascular?smooth?muscle?cells?in?vascular?diseases,Am?J?Physiol?Heart?Circ?Physiol.319?(2020)?H613-h631.

[4]?S.?H.?Cao,?R.?Y.?Ma,?T.?Cao,?T.?Hu,?S.?Yang,?Z.?Y.?Ren,?et?al.,?PKM2?crotonylation?reprograms?glycolysis?in?VSMCs,?contributing?to?phenotypic?switching,Oncogene.?(2025).

[5]?M.?O.?J.?Grootaert,?A.?Finigan,?N.?L.?Figg,?A.?K.?Uryga,?M.?R.?Bennett,?SIRT6?Protects?Smooth?Muscle?Cells?From?Senescence?and?Reduces?Atherosclerosis,Circ?Res.128?(2021)?474-491.

[6]?Q.?J.?Wu,?T.?N.?Zhang,?H.?H.?Chen,?X.?F.?Yu,?J.?L.?Lv,?Y.?Y.?Liu,?et?al.,?The?sirtuin?family?in?health?and?disease,Signal?Transduct?Target?Ther.7?(2022)?402.

[7]?D.?Sun,?S.?Chen,?S.?Li,?N.?Wang,?S.?Zhang,?L.?Xu,?et?al.,?Enhancement?of?glycolysis-dependent?DNA?repair?regulated?by?FOXO1?knockdown?via?PFKFB3?attenuates?hyperglycemia-induced?endothelial?oxidative?stress?injury,Redox?Biol.59?(2023)?102589.

[8]?R.?Gupta,?M.?Sahu,?R.?Tripathi,?R.?K.?Ambasta,?P.?Kumar,?Protein?S-sulfhydration:?Unraveling?the?prospective?of?hydrogen?sulfide?in?the?brain,?vasculature?and?neurological?manifestations,Ageing?Res?Rev.76?(2022)?101579.

以上內(nèi)容來(lái)源于BioArtMED，侵刪